ANSM - Mis àjour le : 28/01/2022
1. DENOMINATION DU MEDICAMENTÂ Â 
MILDAC 300 mg, comprimé enrobé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVEÂ Â
Millepertuis (Hypericum perforatum L.) (extrait sec quantifié de sommité fleurie de).................. 312 mg
Quantifié :
· à0.1 à0.3 % d’hypéricines totales exprimées en hypéricine,
· au minimum 6 % de flavonoïdes (correspondant àminimum 1.5 % de rutine)
· au maximum 6 % d’hyperforine.
· Solvant d’extraction : méthanol à80% V/V.
· Rapport drogue/extrait natif : 3-7:1
Pour un comprimé enrobé.
Excipient àeffet notoire : lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques Â
4.2. Posologie et mode d'administration Â
Adultes et personnes âgées
1 à3 comprimés par jour, àrépartir en 3 prises dans la journée.
Population pédiatrique
Il n’y a pas d’utilisation justifiée de MILDAC dans la population pédiatrique.
Mode d’administration
Voie orale.
La prise doit être effectuée de préférence aux mêmes heures.
Durée de traitement
Les premiers effets surviennent dans les 4 premières semaines de traitement. Si les symptômes persistent au cours du traitement par ce médicament, un médecin doit être consulté.
En association avec les médicaments contenant les classes de substances thérapeutiques suivantes qui sont métabolisées par les cytochromes-P450-3A4, CYP2C9, CYP2C19, ou transportées par la glycoprotéine-P :
· les anticonvulsivants métabolisés
· itraconazole, isavuconazole, voriconazole
· les contraceptifs estroprogestatifs et progestatifs
· les immunosuppresseurs
· les médicaments utilisés dans le traitement des infections par le virus du VIH ou de l’hépatite C (les inhibiteurs de protéases et autres)
· les inhibiteurs des tyrosines kinases
o irinotécan
o vinca alkaloides
· les antivitamines K
· les inhibiteurs de protéases dans le traitement du VIH
· les inhibiteurs de protéases dans le traitement de l’hépatite C
· Autres substances :
o la digoxine,
o la théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)
o le vérapamil
o le lurasidone
o le voxilaprevir
o le buspirone
o la méthadone
o le vismodeqib
o fexofénadine, finastéride
o étoposide
o cyclophosphamide
Ne doit pas être pris avec d’autres antidépresseurs.
(Voir. rubrique 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions)
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Â
Durant le traitement avec ce médicament, les expositions prolongées aux radiations UV doivent être évitées.
Les interactions entre le millepertuis et les autres spécialités pharmaceutiques sont listées dans la section 4.5.
Population pédiatrique
En l’absence de données disponibles dans cette population, l’utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans est déconseillée.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Â
Induction enzymatique
Le millepertuis est un inducteur enzymatique puissant, dont l’association àcertains médicaments, notamment essentiels, peut être àl’origine d’une perte d’efficacité. Il existe un décalage tant àl’initiation du traitement qu’àson arrêt. En effet, cet effet apparait plusieurs jours après la prise des deux médicaments. L’activité enzymatique revient àun niveau normal sous environ une semaine après l’arrêt du millepertuis.
Médicaments àl’origine d’un syndrome sérotoninergique
Ces médicaments sont essentiellement représentés par :
· le linézolide
· le bleu de méthylène
· le millerpertuis
· la péthidine et le tramadol
· la plupart des antidépresseurs
· la classe des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine,
· certains tricycliques (clomipramine, amitriptyline, imipramine, trimipramine)
· les mixtes (venlafaxine, milnacipran, sibutramine)
· les indications autres que la dépression : atomoxétine, duloxétine, oxitriptan
· les IMAO, essentiellement non sélectifs, voire les IMAO-A sélectifs
Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l’apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle, d’un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l’hospitalisation, voire exceptionnellement entraîner le décès.
Ces symptômes peuvent être d’ordre :
· digestifs (diarrhée),
· neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie),
· moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),
· végétatifs (variations tensionnelles, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs, éventuellement coma).
Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l’apparition de ce syndrome.
Associations contre-indiquées
+ Anticonvulsivants métabolisés (acide valproïque, ethosuximide, felbamate, fosphénytoïne, lamotrigine, oxcarbazépine, perampanel, phénobarbital, phenytoïne, primidone, retigabine, tiagabine, topiramate, valpromide, zonisamide)
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’anticonvulsivant.
+ Antimycosiques (isavuconazole, itraconazole, voriconazole)
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de ces médicaments.
+ Antivitamines K (acénocoumarol, fluindione, warfarine)
Diminution des concentrations plasmatiques de l'antivitamine K, en raison de son effet inducteur enzymatique, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (évènement thrombotique). En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler l'INR avant puis après l'arrêt du millepertuis.
+ Buspirone
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de la buspirone par augmentation de son métabolisme par le millepertuis
+ Contraceptifs
+ Estroprogestatifs (dienogest, estradiol, éthinylestradiol)
+ Progestatifs (cyprotérone, desogestrel, dienogest, drospirenone, etonogestrel, lévonorgestrel, medroxyprogestérone, nomogestrel, norgestrmine, noréthisterone, norgestimate)
Diminution des concentrations plasmatiques du contraceptif hormonal, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (survenue d'une grossesse).
+ Digoxine
Diminution de la digoxinémie, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet, dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (décompensation d'une insuffisance cardiaque). En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) de la digoxine avant puis après l'arrêt du millepertuis.
+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus, temsitolimus)
Diminution des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (rejet de greffe).
+ Inhibiteurs de protéases indiqués dans le traitement d’infections par le VIH (exemple : atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir)
+ Autres médicaments indiqués dans le traitement d’infections par le VIH (exemple : cobicistat, efavirenz, nevirapine, rilpivirine. Voir la section 4.3))
Diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (baisse de l'efficacité antirétrovirale). En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) de ces médicaments avant puis après l'arrêt du millepertuis.
+ Inhibiteurs de protéases dans le traitement d’infections par le virus de l’Hépatite C (VHC) (exemple : lédispavir, daclatasvir, dasabuvir, sofosbuvir, velpatasvir)
Diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments, en raison de l’effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d’efficacité voire d’annulation de l’effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (baisse de l’efficacité antirétrovirale). En cas d’association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l’efficacité) de ces médicaments avant puis après du millepertuis.
+ Médicaments antinéoplasiques:
+ Inhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés (axitinib, bosutinib, cabozantinib, céritinib, cobimétinib, crizotinib, dabrafénib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, ibrutinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, osimertinib, palbociclib, pazopanib, ponatinib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, vandétanib)
+ Etoposide
+ Vinca alcaloides
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de ces médicaments par augmentation de leur métabolisme par le millepertuis
+ Cyclophosphamide
Risque d’accroître les concentrations en métabolites cytotoxiques et d’augmentation de la fréquence et sévérité des effets indésirables
+ Irinotécan
Diminution des concentrations plasmatiques du métabolite actif de l’irinotécan avec risque d’échec du traitement cytotoxique.
+ Methadone
Risque de diminution des concentrations plasmatiques avec réduction de l’efficacité de methadone par augmentation de son métabolisme par le millepertuis
+ Vismodégib
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodégib
+ Lurasidone
Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
+ Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)
Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (survenue d'un trouble ventilatoire obstructif). En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) du médicament associé avant puis après l'arrêt du millepertuis.
+ Ticagrelor
Risque de diminution importante des concentrations plasmatiques de ticagrelor par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis, avec diminution de son effet thérapeutique.
+ Vérapamil
Réduction importante des concentrations de vérapamil, avec risque de perte de son effet thérapeutique.
+ Voxilaprevir
Risque de diminution importante des concentrations plasmatiques de voxilaprevir par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis, avec diminution de son effet thérapeutique.
Associations déconseillées
+ Bédaquiline
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bédaquiline par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
+ Carbamazépine
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de la carbamazépine.
+ Clozapine
Risque d’inefficacité du traitement antipsychotique (diminution des concentrations plasmatiques de clozapine par augmentation de son métabolisme hépatique).
+ Dronedarone
Diminution importante des concentrations de dronédarone par augmentation de son métabolisme, sans modification notable du métabolite actif.
+ Fexofénadine
Risque de diminution des concentrations plasmatiques avec réduction de l’efficacité de fexofenadine par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
+ Finastéride
Diminution des concentrations plasmatiques avec réduction de l’efficacité thérapeutique.
+ Ivabradine
Risque de diminution de l'efficacité de l'ivabradine, par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
+ Lomitapide
Risque de diminution des concentrations plasmatiques du lomitapide.
+ Macitentan
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
+ Maraviroc
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de maraviroc pouvant conduire àune perte de la réponse virologique.
+ Nintédanib
Diminution des concentrations plasmatiques de nintédanib par augmentation de son métabolisme par le millepertuis
+ Quétiapine
Diminution très importante des concentrations plasmatiques de quétiapine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur, avec risque d’inefficacité.
+ Régorafénib
Diminution des concentrations plasmatiques de régorafénib par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
+ Siméprévir
Diminution des concentrations plasmatiques de siméprévir par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
+ Simvastatine
Diminution de l'efficacité de l'hypocholestérolémiant par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis.
+ Télithromycine
Diminution des concentrations plasmatiques de la télithromycine, avec risque d’échec du traitement anti-infectieux, par augmentation du métabolisme hépatique de la télithromycine par le millepertuis.
+ Ulipristal
Risque de diminution de l'effet de l'ulipristal, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur. Préférer une alternative thérapeutique peu ou pas métabolisée.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ IMAO irréversible (iproniazide)
Risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association.
+ IMAO-réversibles A y compris bleu de méthylène, oxazolidinones, moclobemide, toloxatone)
Risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association.
+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram, dapoxétine, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline)
Risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association.
+ Propafénone
Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis. Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la propafénone pendant l'association et après l'arrêt du millepertuis.
Associations àprendre en compte
+ Autres médicaments àl’origine d’un syndrome sérotoninergique
Risque d’apparition ou de majoration d’un syndrome sérotoninergique en cas d’association de ces médicaments
+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe àprotons (dexlansoprazole, ésomeprazole, lansoprazole, oméprazole, pantoprazole, rabéprazole) :
Risque d’inefficacité du traitement antisécrétoire par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
+ Midazolam
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de midazolam par le millepertuis
+ Taxanes (docétaxel, paclitaxel)
Risque de diminutions des concentrations plasmatiques du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par le millepertuis avec un risque de moindre efficacité
En cas de chirurgie programmée, de possibles interactions avec les anesthésiques locaux ou généraux doivent être recherchées. Si besoin, le médicament àbase de millepertuis sera interrompu.
En cas de traitement concomitant avec d’autres médicaments ayant une action photosensibilisante, un renforcement des effets phototoxiques est potentiellement possible (voir 4.8).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement Â
Grossesse
Compte tenu des données disponibles, l'utilisation de millepertuis est àéviter au cours de la grossesse. En effet, les données cliniques et animales sont insuffisantes ou ne permettent pas de conclure.
Allaitement
L’excrétion ou non de l’extrait sec de millepertuis ou de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connu. Un risque pour l’enfant allaité ne peut donc pas être exclu. Ce médicament ne doit pas être pris durant l’allaitement.
Fertilité
Aucunes données disponibles.
4.7. Effets sur l'aptitude àconduire des véhicules et àutiliser des machines Â
4.8. Effets indésirables Â
Troubles gastro-intestinaux, réactions allergiques, asthénie et agitation. La fréquence est indéterminée.
Chez les personnes àla peau claire, des réactions cutanées de type rougeurs ressemblant àdes coups de soleil sont possibles lorsque la prise des préparations de millepertuis est suivie d’une exposition àla lumière du soleil.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Il n’a pas été rapporté àce jour d’intoxication causée par un extrait de millepertuis.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUESÂ Â
5.1. Propriétés pharmacodynamiques Â
Classe pharmacothérapeutique : Autres antidépresseurs, code ATC : N06AX.
Mécanisme d’action
L’extrait sec de millepertuis inhibe la capture synaptosomique des neurotransmetteurs noradrénaline, sérotonine et dopamine. Un traitement subchronique provoque une régulation négative des récepteurs béta-adrenergiques ; ce qui entraîne des changements de comportements dans différents modèles animaux d’effet antidépresseur (comme par exemple le test de la nage forcée) de façon similaire aux antidépresseurs de synthèse. Les N-apthodianthrones (hypéricine, pseudohypéricine), les dérivés de la phloroglucine (hyperforine) et les flavonoïdes contribueraient àl’activité.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques Â
L’absorption de l’hypéricine est retardée et débute environ deux heures après l’administration. La demi-vie d’élimination de l’hypéricine est d’environ 20 heures, et la durée moyenne d’exposition d’environ 30 heures. Les niveaux maximum d’hyperforine sont atteints en environ 3-4 heures après administration ; il n’a pas été détecté d’accumulation. L’hyperforine et les flavonoïdes peuvent traverser la barrière hémato-cérébrale. L’hyperforine induit l’activité des enzymes métaboliques CYP3A4, CYP2C9 et CYP2C19 et de la glycoprotéine P de façon dose-dépendante via l’activation du système PXR. Ainsi, l’élimination d’autres médicaments peut s’en trouver accélérée, avec des baisses résultantes de concentrations plasmatiques.
5.3. Données de sécurité préclinique Â
Les résultats positifs faibles d'un extrait alcoolique dans le test d’Ames (en utilisant la souche TA98 et TA100 de Salmonella typhimurium, avec ou sans activation S9) pourraient être assignés àla quercétine et sont sans rapport àla sécurité humaine. Aucun signe mutagène ne pourrait être détecté dans de nouveaux systèmes in vitro et in vivo de test.
Les données concernant la toxicité reproductrice sont insuffisantes et ne permettent pas de conclure. Les études concernant le potentiel génotoxique ne sont pas publiées.
Phototoxicité
L’augmentation d’une sensibilité cutanée àl’exposition au rayonnement UV a été observée après l’administration per os d’une dose journalière de 1800 mg d'un extrait pendant 15 jours et la durée d’exposition minimale pour obtenir la pigmentation a été significativement réduite. Dans la posologie recommandée, aucun signe de phototoxicité n'a été rapporté.
6.3. Durée de conservation Â
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation Â
A conserver àune température ne dépassant pas +25ºC.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Â
Plaquette thermoformée de poly(chlorure de vinyle) enduit de poly(chlorure de vinylidène) avec film d’aluminium d’operculage.
Boîte de 15, 20, 30, 40 ou 45 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation Â
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Â
WILLMAR-SCHWABE-Str.4
76227 KARLSRUHE
ALLEMAGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Â
· 34009 362 614 8 8 : boîte de 15 comprimés sous plaquettes.
· 34009 362 615 4 9 : boîte de 20 comprimés sous plaquettes.
· 34009 362 616 0 0 : boîte de 30 comprimés sous plaquettes.
· 34009 362 617 7 8 : boîte de 40 comprimés sous plaquettes.
· 34009 362 618 3 9 : boîte de 45 comprimés sous plaquettes.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Â
[àcompléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTEÂ Â
[àcompléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESÂ Â
Médicament non soumis àprescription médicale.